Terapia génica para sordera congénita: segunda dosis en el oído contralateral muestra resultados prometedores

Un obstáculo superado: readministrar terapia génica sin desencadenar una respuesta inmune grave #

Uno de los mayores desafíos en terapia génica es que el sistema inmunitario, tras recibir una primera dosis, genera anticuerpos neutralizantes (NAbs, por sus siglas en inglés) que pueden bloquear la efectividad de una segunda aplicación. En el caso de la sordera congénita relacionada con el gen OTOF, un equipo de investigadores —cuyo trabajo fue publicado en Nature Medicine bajo la autoría de Fan, Zhang, Gao y colaboradores— buscó determinar si era posible administrar una segunda dosis de terapia génica en el oído opuesto al ya tratado, sorteando este obstáculo inmunológico.

Qué es la sordera relacionada con OTOF y por qué es relevante #

Las mutaciones en el gen OTOF son una causa conocida de sordera neurosensorial congénita de origen genético. Las personas con esta condición nacen sin la capacidad de escuchar o con una audición muy reducida, lo que impacta directamente en el desarrollo del lenguaje y la comunicación. Según los autores, investigaciones previas del mismo grupo ya habían demostrado que una dosis única de la terapia génica AAV-hOTOF era segura y producía mejoras auditivas en pacientes con esta condición.

Qué se hizo y qué se observó #

El estudio siguió dos fases. Primero, los investigadores realizaron experimentos en ratones con el gen Otof inactivado (Otof −/−), demostrando que la readministración de AAV1-hOTOF en el oído contralateral —es decir, el oído opuesto al tratado inicialmente— logró recuperar la audición incluso en presencia de títulos elevados de anticuerpos neutralizantes en suero, con una activación inmune limitada.

Tras estos resultados preclínicos, el protocolo del ensayo clínico fue enmendado para incluir una segunda dosis en el oído contralateral. Cuatro pacientes de entre 2,2 y 3,4 años de edad, que ya contaban con anticuerpos neutralizantes preexistentes (con títulos que oscilaban entre 1:135 y 1:3.645) producto de la primera dosis, recibieron la segunda administración. El seguimiento de los participantes abarcó entre 26 y 52 semanas.

El criterio de valoración principal fue la ausencia de toxicidades limitantes de dosis a las 6 semanas. Según los autores, ninguno de los cuatro pacientes presentó este tipo de toxicidad. En cuanto a los resultados secundarios, el umbral promedio de respuesta auditiva del tronco encefálico (ABR) a las 26 semanas en el oído tratado mejoró desde más de 95 dB en la línea de base hasta 43 dB, 63 dB, 80 dB y 53 dB en los pacientes 1, 2, 3 y 4, respectivamente. Cabe recordar que un umbral más bajo indica mejor audición.

En términos de seguridad, todos los eventos adversos registrados fueron de grado 1 o 2, con excepción de un caso de disminución de neutrófilos de grado 3. Los investigadores señalan que no se produjeron eventos adversos graves durante el seguimiento.

El artículo también describe el caso de una paciente que, tras la segunda administración en el oído izquierdo, mostró mejoría en la localización del sonido y comenzó a bailar con música, además de interactuar de forma más activa con su entorno.

Qué significa esto en términos generales #

Según los autores, estos datos ofrecen evidencia preliminar sobre la seguridad y la posible eficacia de readministrar terapia génica AAV1-hOTOF en pacientes con sordera congénita, tratando el segundo oído aun cuando ya existen anticuerpos neutralizantes circulantes. La estrategia de dirigir la segunda dosis al oído contralateral podría ser clave para reducir la respuesta inmune sistémica, dado que el oído interno es considerado un sitio con cierto grado de privilegio inmunológico.

Es importante destacar que cualquier decisión relacionada con terapias génicas debe ser evaluada y supervisada por un equipo médico especializado; este tipo de tratamientos no está disponible de forma generalizada y se encuentra en fase de investigación clínica.

Limitaciones del estudio #

Los propios autores reconocen que la muestra es muy pequeña —solo cuatro pacientes— y que el seguimiento máximo fue de 52 semanas. Por ello, concluyen que se necesitan cohortes más amplias y períodos de seguimiento más prolongados para establecer con solidez la seguridad y eficacia de la readministración de terapias génicas. El ensayo está registrado con el número ChiCTR2200063181.

Cierre #

Este estudio, publicado en Nature Medicine por Fan, Zhang, Gao y colaboradores, representa un paso preliminar pero relevante en la investigación de terapias génicas para la sordera congénita. Si tienes un familiar con sordera de origen genético o deseas conocer más sobre las opciones disponibles, consulta con un especialista en otología o genética médica para recibir orientación personalizada basada en tu situación específica.

Fuente original: Fan X. et al., “Re-administration of AAV-mediated gene therapy for OTOF-related deafness: a single-arm trial”, Nature Medicine (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-026-04505-4